山東大學(xué)發(fā)表最新Cell子刊：這種每年導(dǎo)致17萬(wàn)人死亡的疾病，有了治療新靶點(diǎn)
腹主動(dòng)脈瘤（AAA）的特征是腹主動(dòng)脈局部擴(kuò)張，全球每年約有 17 萬(wàn)人因此喪生。腹主動(dòng)脈瘤在破裂前通常沒(méi)有癥狀，但進(jìn)行手術(shù)干預(yù)的決定存在重大風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槭中g(shù)失敗可能導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的后果。減輕腹主動(dòng)脈瘤相關(guān)負(fù)擔(dān)的努力主要集中在早期檢測(cè)和改進(jìn)手術(shù)干預(yù)上。一個(gè)關(guān)鍵的優(yōu)先事項(xiàng)是開(kāi)發(fā)限制腹主動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)和預(yù)防破裂的治療策略。
鑒于現(xiàn)有療法的局限性，確定與腹主動(dòng)脈瘤相關(guān)的分子并闡明其機(jī)制具有重要的科學(xué)和臨床意義，為腹主動(dòng)脈瘤提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
2025 年 9 月 8 日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院徐峰教授、陳玉國(guó)教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Targeting USP21 to inhibit abdominal aortic aneurysm progression by suppressing the phenotypic transition of vascular smooth muscle cells 的研究論文。
該研究表明，靶向去泛素化酶 USP21，通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，阻止腹主動(dòng)脈瘤（AAA）的進(jìn)展。該研究不僅揭示了 USP21 是腹主動(dòng)脈瘤（AAA）發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵調(diào)控因子，還提供了一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。
腹主動(dòng)脈瘤（AAA）的主要病理改變?cè)从谥鲃?dòng)脈中膜的退化。主動(dòng)脈中膜作為承受血流動(dòng)力學(xué)壓力的主要結(jié)構(gòu)層，其完整性依賴于血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）、彈性纖維和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的精確排列和功能協(xié)調(diào)。VSMC 具有很強(qiáng)的表型可塑性。越來(lái)越多的證據(jù)表明，VSMC 的病理性表型轉(zhuǎn)變是腹主動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈粥樣硬化和血管鈣化發(fā)病機(jī)制的早期步驟和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
在生理?xiàng)l件下，具有正常收縮表型的 VSMC 在維持血管彈性和收縮功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，從而抵抗血流動(dòng)力學(xué)壓力。然而，在病理刺激下，VSMC 會(huì)從收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣煞置诤痛傺妆硇?。這種轉(zhuǎn)變促進(jìn)了彈性蛋白溶解因子和促炎細(xì)胞因子的合成與釋放，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解、血管炎癥加劇以及血管壁一系列退行性變化，最終促使腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生和發(fā)展。因此，探究 VSMC 表型轉(zhuǎn)變的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)并揭示其中的關(guān)鍵分子，將為腹主動(dòng)脈瘤提供潛在的治療靶點(diǎn)。
不同蛋白質(zhì)經(jīng)過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行的翻譯后修飾（PTM）對(duì)于蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞定位和功能至關(guān)重要。去泛素化酶（DUB）是專門(mén)從底物上去除泛素的蛋白酶，因此在真核生物生物學(xué)中發(fā)揮著重要作用。近年來(lái)，DUB 引起了人們的極大關(guān)注，其功能與動(dòng)脈粥樣硬化、血管生成和高血壓等血管疾病的關(guān)系日益密切，使其成為有前景的藥物靶點(diǎn)。然而，DUB 在腹主動(dòng)脈瘤（AAA）中的作用尚未完全揭示。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了去泛素化酶 USP21 在腹主動(dòng)脈瘤（AAA）發(fā)展中的作用。蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，小鼠和人類腹主動(dòng)脈組織中 USP21 表達(dá)水平顯著上調(diào)。通過(guò)血管緊張素 II 或豬胰彈性蛋白酶（PPE）誘導(dǎo)的 USP21 全局基因敲除模型以及血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）特異性敲除模型，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了 USP21 對(duì)腹主動(dòng)脈瘤（AAA）的影響。免疫共沉淀和質(zhì)譜分析確定了 USP21 的下游靶點(diǎn)，USP21 通過(guò)穩(wěn)定乙醛脫氫酶-2（ALDH2，酒精在體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶）并促進(jìn) VSMC 去分化和表型變化而加劇腹主動(dòng)脈瘤（AAA）。
使用臨床獲批的戒酒藥物雙硫侖（disulfiram）抑制 USP21，顯示出治療腹主動(dòng)脈瘤（AAA）進(jìn)展的潛力，而在 ALDH2E506K 突變小鼠中的療效降低。這些研究結(jié)果表明，去泛素化酶 USP21 是腹主動(dòng)脈瘤（AAA）發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵調(diào)控因子，并且是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
USP21 表達(dá)上調(diào)并促進(jìn)腹主動(dòng)脈瘤（AAA）發(fā)生，其機(jī)制在于加速血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換；
USP21 通過(guò)移除 K48 連接的泛素鏈來(lái)穩(wěn)定 ALDH2 蛋白穩(wěn)態(tài)；
ALDH2 基因敲除或 ALDH2E506K 突變可降低 USP21 的促主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張作用；
雙硫侖抑制 USP21 從而阻止 AAA 發(fā)展，但在 ALDH2E506K 小鼠中其療效降低。
