科學(xué)家發(fā)現(xiàn)克服耐藥性、實(shí)現(xiàn)高效癌癥治療的重要途徑！
在挪威，越來(lái)越多的人受到喉癌的影響。近年來(lái)，發(fā)病率有所上升，但死亡率仍然保持不變。順鉑是該患者組常用的細(xì)胞靜滴藥之一。治療開(kāi)始時(shí)，藥物運(yùn)作良好。然而，逐漸地，大多數(shù)患者體驗(yàn)到腫瘤對(duì)這種藥物產(chǎn)生抗藥性，然后生存的預(yù)后變得非常差。
在博士論文中，Jian Gao想了解癌細(xì)胞如何保護(hù)自身免受這種細(xì)胞生長(zhǎng)抑制，即什么是潛在的抵抗機(jī)制。
因此，她培養(yǎng)了不同劑量的細(xì)胞抑制順鉑的口腔衍生的各種癌細(xì)胞系。從患者的癌腫瘤中培養(yǎng)癌細(xì)胞系，并可以在實(shí)驗(yàn)室中無(wú)限期地存活。這些類(lèi)型的細(xì)胞系用于檢查導(dǎo)致癌癥發(fā)展的生物學(xué)和變化。因?yàn)榘┘?xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中分裂，它們也可以適應(yīng)新的生長(zhǎng)條件，例如以與患者的癌癥組織相同的方式變得對(duì)細(xì)胞抑制性順鉑具有抗性。
Jian Gao解釋說(shuō)：“首先，我必須找到那些對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制敏感的癌細(xì)胞。通過(guò)鑒定我可以在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行耐藥的敏感的癌細(xì)胞系培養(yǎng)，我可以研究細(xì)胞從敏感性變?yōu)榭剐远l(fā)生的變化，“Gao澄清。
細(xì)胞抑制癌細(xì)胞系
“在這個(gè)過(guò)程中，我發(fā)現(xiàn)了兩種不同的癌細(xì)胞系，一開(kāi)始，我給了他們一個(gè)足夠強(qiáng)的細(xì)胞抑制劑來(lái)殺死一半的癌細(xì)胞，這個(gè)劑量每周都有增加，八個(gè)月后，兩種類(lèi)型的癌癥細(xì)胞對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制順鉑具有抗性，“高教授解釋說(shuō)。
接下來(lái)，這些細(xì)胞具有任何類(lèi)型治療的休息期。高想看看這種阻力是否可以通過(guò)細(xì)胞抑制治療的停頓而逆轉(zhuǎn)。然而，顯而易見(jiàn)的是，暫停沒(méi)有任何作用，細(xì)胞對(duì)順鉑抗性是永久性的?？剐约?xì)胞系永久性變化。
“由于我有兩種細(xì)胞類(lèi)型，我知道是有抵抗力的，我現(xiàn)在可以將這些細(xì)胞系與原來(lái)敏感的癌細(xì)胞系進(jìn)行比較。
為了比較細(xì)胞中的基因表達(dá)，Gao使用了一種研究約21,000個(gè)基因的表達(dá)的技術(shù)，即所謂的mRNA微陣列。該技術(shù)用于觀(guān)察耐藥性癌細(xì)胞系中基因表達(dá)的變化，并將其與原始敏感性癌細(xì)胞系中的基因表達(dá)進(jìn)行比較。
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上調(diào)基因
在兩種抗性細(xì)胞株中只發(fā)現(xiàn)三個(gè)基因上調(diào)。在這些基因中，高決定考察細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6（IL-6），這是一種信號(hào)分子，其通常在癌癥中上調(diào)，并且與幾種類(lèi)型癌癥的預(yù)后不良和順鉑耐藥有關(guān)。
通過(guò)調(diào)查399例患者的頭頸部癌癥中IL-6基因的表達(dá)，然后與生存率進(jìn)行比較，高和她的同事發(fā)現(xiàn)，用細(xì)胞抑制順鉑治療后，癌腫瘤患者上調(diào)白細(xì)胞介素6基因沒(méi)有更好的預(yù)后。
顯然，這種癌腫瘤對(duì)順鉑具有抗性。然而，耐藥性癌細(xì)胞系的詳細(xì)測(cè)繪顯示IL-6本身并沒(méi)有使順鉑耐藥。必須通過(guò)目前未知的機(jī)制發(fā)揮作用，可能是在周?chē)Y(jié)締組織中癌癥和IL-6刺激之間的相互作用。
生長(zhǎng)因子
結(jié)締組織可以產(chǎn)生導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)的生長(zhǎng)因子。高和她的同事們發(fā)現(xiàn)在八種已知的上皮生長(zhǎng)因子中都有一些不同的生長(zhǎng)因子，可以證明這四種上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子中腫瘤的基因表達(dá)與存活的關(guān)系。四種生長(zhǎng)因子是：兩性調(diào)節(jié)蛋白，表皮，肝素結(jié)合的EGF樣生長(zhǎng)因子和胞質(zhì)素。這些生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生能否解釋順鉑耐藥性？
高的研究表明，如果這些生長(zhǎng)因子上調(diào)，患者就不可能生存。同時(shí)，在癌細(xì)胞系中順鉑耐藥性和這些生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)關(guān)系。
然而，研究人員可以證明腫瘤表達(dá)的這四種生長(zhǎng)因子越多，患者的預(yù)后越差。通過(guò)量化腫瘤組織中mRNA的量，高與同事可以比TNM系統(tǒng)更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，這是用于確定癌癥階段的傳統(tǒng)方法。這四個(gè)生長(zhǎng)因子的水平可以預(yù)測(cè)即使是不幸的癌癥轉(zhuǎn)移病人也能活多久。
這些生長(zhǎng)因子在所謂的EGF受體家族中具有共同的受體。目前，在患者治療中有許多可以阻斷該受體的藥物。對(duì)于癌癥表現(xiàn)出這些生長(zhǎng)因子的高表達(dá)的患者，使用這些藥物來(lái)減少癌癥生長(zhǎng)并增加患者的生存機(jī)會(huì)可能是特別合適的。
在博士論文的后一部分，高試圖找到可能影響順鉑抗性的各種“抑制劑”。經(jīng)過(guò)幾種不同信號(hào)和受體抑制劑的試驗(yàn)，她終于發(fā)現(xiàn)一種抑制EGF受體家族成員（HER2）活性的稱(chēng)為AG825的藥物可以降低四種不同癌細(xì)胞株的順鉑耐藥性。這通過(guò)增加順鉑觸發(fā)細(xì)胞自毀程序（凋亡）的能力而發(fā)生。
這些藥物已經(jīng)用于治療其他類(lèi)型癌癥的患者，盡管必須更詳細(xì)地研究這種機(jī)制的細(xì)節(jié)，但是高和同事已經(jīng)證明了與細(xì)胞抑制劑聯(lián)合使用“抑制劑”癌細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制將是有利的。這可以顯著改善細(xì)胞抑制順鉑的作用，從而改善頭部或咽喉癌患者的生存預(yù)后。
但是仍然有很多工作存在，從實(shí)驗(yàn)室的細(xì)胞系反應(yīng)到患者對(duì)相同類(lèi)型聯(lián)合治療反應(yīng)的癌細(xì)胞的過(guò)程往往很長(zhǎng)。只有更多的研究可以提供答案，以確定這是否是一種更有效，個(gè)性化治療頭頸部癌癥的途徑。
