2020年終巨獻：癌癥免疫療法重磅級研究成果解讀！
時光總是匆匆易逝，轉眼間，2020年結束了，在過去的一年里，科學家們在癌癥免疫療法研究領域取得了哪些重要的研究成果呢？本文中，小編對相關重要的研究成果進行整理，分享給大家！
圖片來源：NIAID
【1】Nat Immunol：重磅！通過將T細胞重編程為干細胞樣的記憶細胞來增強免疫療法的治療效益！
doi：10.1038/s41590-020-00818-9
近日，一項刊登在國際雜志Nature Immunology上的研究報告中，來自喬治城大學等機構的科學家們通過研究表示，免疫系統(tǒng)T細胞或能被重編程為可再生的干細胞樣記憶細胞（TSCM），其是一種長壽且高度活躍的超級免疫細胞，具有很強的抗腫瘤活性。重編程過程涉及一種研究人員開發(fā)的新方法，其能抑制名為MEK1/2蛋白的活性，目前多種MEK抑制劑能被用來有效治療黑色素瘤，但本文研究表明，MEK抑制劑并不能靶向作用特定類型的癌細胞，但其卻能廣泛地重編程T細胞來尋找多種類型的癌癥。醫(yī)學博士Samir N. Khleif指出，盡管近些年來免疫療法改善了癌癥患者的存活，但患者的存活率依然低于佳水平，因此目前研究人員急需開發(fā)出一種新型有效的抗癌免疫療法。
這項研究中，研究人員利用已經獲批用于人體的藥物來明顯增強當前可用的免疫治療性措施，從而就能夠在患者機體中產生更好且更具持久性的抗癌反應。研究者在實驗室中利用人類細胞進行實驗，隨后在小鼠機體中證實了諸如此類方法的作用效果；目前他們不僅能識別出一種新方法，利用MEK1/2抑制劑來將T細胞重編程為TSCM細胞，還能夠識別出TSCMs被誘導的新型分子機制。
【2】Cell：新型抗腫瘤免疫療法！靶向Sb9蛋白直接殺死腫瘤
doi：10.1016/j.cell.2020.10.045
免疫療法改變了癌癥治療的格局，這種方法允許醫(yī)生改變或增強患者的免疫反應，以更好地攻擊惡性腫瘤。但有些稱為“冷腫瘤（cold tumor）”的腫瘤并不會被免疫系統(tǒng)識別。免疫檢查點抑制劑是許多免疫療法的基礎，但對冷腫瘤的效果并不好。在一項新的研究中，來自美國布萊根婦女醫(yī)院的研究人員關注一種稱為絲氨酸蛋白酶抑制劑B9（SerpinB9， Sb9）的蛋白，這種蛋白在癌細胞中的潛在作用一直未被重視，但是它可能為開發(fā)新的免疫療法打開大門。他們觀察到在一系列小鼠模型中，用小分子抑制Sb9可以通過削弱冷腫瘤的防御機制和引發(fā)腫瘤本身的細胞死亡來減少腫瘤生長。相關研究結果近期發(fā)表在Cell期刊上。
研究者表示，在這項研究中，我們展示了使用一種小分子的概念證明，這種小分子旨在利用癌癥自身的裂解酶機制殺死它。像單克隆抗體或免疫檢查點抑制劑這樣的免疫療法是很有前途的得到大量研究的策略，但是抗體是很難進行基因改造的，也會對患者帶來毒副作用。抑制Sb9功能的小分子可能更容易開發(fā)，而且可能更有效。
【3】Cell解讀！識別腫瘤新抗原靶點用作開發(fā)新型的抗癌免疫療法！
doi：10.1016/j.cell.2020.10.011
靶向作用腫瘤特異性體細胞突變所產生的癌癥新抗原（cancer neoantigens）或許是一種非常有吸引力且具有挑戰(zhàn)性的策略，其能通過細胞免疫療法來特異性地清除腫瘤細胞，近日，一篇刊登在國際雜志Cell上題為“Strength in Numbers： Identifying Neoantigen Targets for Cancer Immunotherapy”的綜述文章中，來自Lyell Immunopharma公司的科學家們通過研究描述了一種新型方法，其能優(yōu)化生物信息學通道，利用新一代的測序數(shù)據(jù)來敏感且準確地預測具有免疫原性的新抗原。
腫瘤的產生部分是由于DNA的體細胞突變所致，其會介導細胞發(fā)生增殖并產生生存優(yōu)勢，當DNA的表達編碼區(qū)域發(fā)生突變時就會導致突變肽類的出現(xiàn)，即新表位（neoepitopes）其中一小部分新表位能夠通過被T細胞特異性地識別來誘發(fā)機體免疫反應。免疫識別的突變肽類（新抗原）可能會介導利用免疫療法（免疫檢查點阻滯劑或腫瘤浸潤淋巴細胞過繼轉移療法（TILs））治療的患者機體出現(xiàn)的臨床效益，從原則上來講，新抗原是開發(fā)癌癥免疫療法的理想靶點，其能在腫瘤中特異性地表達，從而促進免疫系統(tǒng)清楚識別正常細胞和腫瘤細胞，并能限制健康組織免疫破壞所驅動的毒性效應。
【4】Nat Cancer：治療多種類型癌癥有希望了！一種新型免疫療法已進入早期臨床試驗！
doi：10.1038/s43018-020-00133-0
近日，一篇刊登在國際雜志Nature Cancer上的研究報告中，來自英國癌癥研究中心等機構的科學家們通過研究開發(fā)了一種新型的實驗性藥物，其或能利用機體自身免疫系統(tǒng)的強大能力來向癌癥發(fā)起雙管齊下的狙殺效應。
研究者表示，這種新型的免疫療法藥物能夠靶向作用腫瘤內部的抑制性調節(jié)免疫細胞，即使在不使用其它藥物的情況下，其也能夠明顯改善動物模型的生存狀況；如果接下來大規(guī)模的試驗成功的話，研究人員或有望開發(fā)出一種新型免疫療法來治療攜帶高水平特定類型免疫細胞的癌癥患者，比如黑色素瘤、某些肺癌和頭頸癌等，目前這種藥物正處于早期臨床試驗研究階段，研究者旨在確定其在惡性癌癥患者機體中應用的安全性。
【5】Cell：基于納米生物學技術的新型癌癥免疫療法或有望徹底根治癌癥
doi：10.1016/j.cell.2020.09.059
日前，一篇刊登在國際雜志Cell上的研究報告中，來自西奈山醫(yī)院等機構的科學家們通過研究在新型癌癥免疫療法開發(fā)上取得了重大進展，文章中，研究人員通過對天然分子進行生物工程化修飾所產生納米生物微型材料與治療性組分進行配對，隨后訓練機體的先天性免疫系統(tǒng)來消滅腫瘤細胞。
研究者表示，這種納米生物學免疫療法能靶向作用骨髓（部分免疫系統(tǒng)形成的場所），同時還能激活機體訓練有素的免疫力，這一過程就能重編程骨髓祖細胞使其產生訓練后的先天性免疫細胞，從而抑制癌癥的進展，癌細胞通常會在機體免疫抑制性細胞的幫助下來保護自身免于宿主免疫系統(tǒng)的殺滅。研究者認為，受過訓練的免疫力能被安全且成功地用作癌癥療法，同時他們在包括黑色素瘤小鼠模型等動物模型中進行了檢測，目前正在積極向臨床試驗方向推進。
圖片來源：William Vermi/Martina Molgora
【6】Cell：阻斷特殊蛋白的功能或有望增強免疫療法的效力來增強清除耐藥性癌細胞的能力
doi：10.1016/j.cell.2020.07.013
免疫療法能通過刺激患者自身的免疫系統(tǒng)來攻擊癌細胞，從而就能使得部分癌癥患者的疾病快速完全緩解，這種療法在癌癥患者的治療上帶來了革命性的變革，但實際上其僅能對不到四分之一的患者發(fā)揮治療作用，因為腫瘤非常狡猾，其能有效躲避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，近日，一項刊登在國際雜志Cell上的研究報告中，來自華盛頓大學醫(yī)學院等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，阻斷名為TREM2蛋白的功能或能增強標準免疫療法藥物的治療效應，從而就有望完全消除腫瘤；相關研究結果或有望為更多癌癥患者提供一種釋放免疫療法力量的潛在新方法。
研究者Marco Colonna說道，從本質上來講我們發(fā)現(xiàn)了一種能增強腫瘤免疫療法的新工具，抵御TREM2蛋白的抗體單獨使用時能降低特定腫瘤的生長，但當其與免疫療法藥物相結合時我們就能看到腫瘤的完全排斥反應，目前已經有一些抗TREM2的抗體已經進入臨床試驗用于其它疾病的治療，因此研究人員還必須對動物模型進行相關研究來證實這些結果，如果的確能發(fā)揮作用的話，后期研究者將會進一步進行臨床試驗，因為目前有一些抗體是可用的。
【7】Nature：鑒別出新型T細胞免疫療法靶點 有望幫助開發(fā)抵御癌癥和自身免疫性疾病的新型療法
doi：10.1038/s41586-020-2246-4
近日，一項刊登在國際雜志Nature上題為“CRISPR screen in regulatory T cells reveals modulators of Foxp3”的研究報告中，來自加利福尼亞大學等機構的科學家們通過研究表示，對調節(jié)性T細胞進行CRISRP篩選或有望揭示Foxp3分子的調節(jié)子，F(xiàn)oxp3是控制Treg細胞（調節(jié)性T細胞）發(fā)育和功能的關鍵轉錄因子之一，它的是Treg免疫生物學重要的進步，也為科學家們進一步了解Treg功能和作用機制打開了一扇“門”。
Treg細胞是控制機體免疫反應并維持機體平衡所需的關鍵細胞，同時其也是機體抗腫瘤免疫力的重要屏障，相反，Treg細胞的不穩(wěn)定則會促進自身免疫或更多更有效的抗腫瘤免疫，其主要特征表現(xiàn)為主要轉錄因子Foxp3的缺失及促炎性特性的獲得；全面深入理解調節(jié)Foxp3因子的通路或能幫助研究人員開發(fā)出更有效的Treg療法來治療多種自身免疫性疾病和癌癥，利用新型的功能性遺傳工具則能系統(tǒng)性地解析調節(jié)Foxp3表達的基因調節(jié)程序。
【8】Nature：Gasdermin E介導的細胞焦亡是一種新的抗癌免疫療法
doi：10.1038/s41586-020-2071-9
—腫瘤已經找到各種方法來防止免疫系統(tǒng)攻擊它們。就醫(yī)學本身而言，醫(yī)學已經用癌癥免疫療法進行了反擊。主要的方法是使用檢查點抑制劑，這種藥物可以幫助免疫系統(tǒng)識別外來癌細胞。另一種方法，CAR T細胞療法，直接改造人們的T細胞來有效地識別癌細胞并殺死它們。
但并不是所有的患者都能從這些方法中受益，這些方法只適用于少數(shù)癌癥類型，CAR T細胞療法有很大的風險。波士頓兒童醫(yī)院的研究人員在Nature雜志上發(fā)表的一項新研究，為這個"兵工廠"增加了另一種策略，這種策略有可能在更多類型的癌癥中發(fā)揮作用。它能重新激活一種叫做gasdermin E的基因，利用我們已經有的免疫反應攻擊癌細胞，但這種免疫反應在許多癌癥中被抑制。研究者表示，Gasdermin E是一種非常有效的腫瘤抑制基因，但在大多數(shù)腫瘤組織中，它要么沒有表達，要么發(fā)生了突變，當你在腫瘤中重新激活gasdermin E時，它可以將一個免疫系統(tǒng)無法識別的'冷'腫瘤轉變成一個免疫系統(tǒng)可以控制的'熱'腫瘤。
【9】Science：構建首個人類胸腺細胞圖譜，揭示人類免疫系統(tǒng)起源，為開發(fā)新型癌癥免疫療法打開大門
doi：10.1126/science.aay3224
人類胸腺的首個細胞圖譜可能會導致新的免疫療法來治療癌癥和自身免疫疾病。如今，在一項新的研究中，來自英國紐卡斯爾大學、韋爾科姆基金會桑格研究所和比利時根特大學等研究機構的研究人員繪制出胸腺組織在人類一生中的圖譜，以了解它如何發(fā)育和產生重要的稱為T細胞的免疫細胞。在未來，這些信息可能有助于科學家們構建出人造胸腺和設計改進的治療性T細胞。相關研究結果發(fā)表在Science期刊上。
這種人類胸腺圖譜揭示了新的細胞類型和鑒定出指示未成熟的免疫細胞如何發(fā)育為T細胞的信號。它還可能有助于科學家們理解影響T細胞發(fā)育的疾病，比如重癥綜合性免疫缺陷（SCID），并加入到正在構建的人類細胞圖譜（Human Cell Atlas）計劃中。胸腺位于胸部，可產生T細胞，即抵抗感染和疾病的關鍵白細胞。這些T細胞隨后離開胸腺進入血液和身體其他部位以便進一步成熟。T細胞尋找并消滅入侵的細菌和病毒，還可以識別癌細胞并殺死它們。
doi：10.1073/pnas.1902145116
在一項新的研究中，來自瑞士巴塞爾大學的研究人員在動物模型中發(fā)現(xiàn)同時使用以兩種不同作用機制發(fā)揮功能的抗體可以更有效地摧毀腫瘤。相關研究結果近期發(fā)表在PNAS期刊上，論文標題為“Optimized antiangiogenic reprogramming of the tumor microenvironment potentiates CD40 immunotherapy”。對當前的癌癥免疫療法無反應的患者可能從這種新療法中受益多。
近年來，癌癥免疫療法引起了很大的希望。這些新的療法可招募人體的免疫系統(tǒng)來破壞癌變組織。在臨床前研究中，激活免疫細胞表面CD40受體進而刺激自然殺傷T細胞產生的抗體顯示出令人鼓舞的效果。然而，在隨后的臨床試驗中，抗CD40抗體的成功遠遠低于預期---不到20％的患者作出反應。如今，在這項新的研究中，這些研究人員在動物模型中證實通過將抗CD40抗體與附著在腫瘤血管上的其他兩種抗體結合，可以顯著提高抗CD40抗體的作用。
圖片來源：Science, 2020, doi:10.1126/science.aay0524
【11】Science：阻斷VISTA有望改善癌癥免疫療法的功效
doi：10.1126/science.aay0524
在一項新的研究中，來自美國達特茅斯蓋澤爾醫(yī)學院和明尼蘇達大學等研究機構的研究人員研究了一種調節(jié)癌癥和自身免疫疾病中免疫反應的重要靶標：VISTA（V-domain Ig suppressor of T-cell activation， T細胞活化V結構域Ig抑制劑）。作為一種調節(jié)性分子，VISTA可阻止免疫系統(tǒng)中的T細胞被自身抗原（比如癌細胞中的抗原）激活。這項新的研究描述了VISTA如何控制T細胞反應。相關研究結果發(fā)表在Science期刊上。
雖然需要強大的免疫反應來幫助保護宿主免受感染，但是免疫系統(tǒng)還必須抑制這些反應的強度，以限制它可能造成的損害。在過去8到10年中，Noelle博士及其研究團隊已鑒定出免疫系統(tǒng)用來調節(jié)免疫反應的一些分子。雖然這些分子通常發(fā)揮有益作用，但是它們也限制了抗腫瘤免疫反應的強度。Noelle團隊了解到，關閉這些抑制免疫反應的分子“剎車”可以對癌癥進行治療。VISTA是這些負面調節(jié)免疫反應的分子剎車之一。
【12】Science：重大進展！腸球菌噬菌體竟可增強癌癥免疫治療的療效
doi：10.1126/science.aax0701
在一項新的研究中，來自法國、瑞典、中國、美國、加拿大、意大利、西班牙、丹麥、匈牙利和荷蘭的研究人員發(fā)現(xiàn)一類稱為腸球菌的腸道細菌攜帶著可調節(jié)免疫反應的噬菌體。噬菌體可整合到腸球菌的基因組中，稱為原噬菌體（prophage）。他們報告了可能與腫瘤細胞相關抗原發(fā)生交叉反應的微生物抗原。相關研究結果發(fā)表在Science期刊上。
進一步地，這些研究人員在海氏腸球菌（Enterococcus hirae）的原噬菌體（prophage）中鑒定出它的尾卷尺蛋白（TMP）存在著主要組織相容性復合體I類（MHC-I）結合表位：TSLARFANI（稱為TMP1）。這種噬菌體TMP蛋白長1506個氨基酸，這個表位對應于它的氨基酸位點為187～197。攜帶含有原噬菌體的海氏腸球菌的小鼠在接受環(huán)磷酰胺或抗PD-1抗體免疫治療時可產生TMP特異性的H-2Kb限制性CD8+ T淋巴細胞反應。給小鼠提供經過基因改造后表達這種TMP表位的細菌菌株可改善對它們的免疫治療。
【13】Nat Immunol：免疫治療新突破！有望改善癌癥免疫治療
doi：10.1038/s41590-020-0666-9
我們的免疫系統(tǒng)不僅保護我們不受感染，也保護我們不患癌癥。這種強大的保護是基于免疫系統(tǒng)特殊細胞的激活，CD8+ T細胞。這些細胞識別被感染的細胞或癌細胞并將其殺死。
慕尼黑工業(yè)大學的科學家們表示，腫瘤患者身上的免疫系統(tǒng)尤其是CD8+ T細胞清除肺癌、腸癌和肝癌等組織中的癌細胞的能力往往是有限的。"癌細胞發(fā)出信號，減緩對它們的免疫反應。關于腫瘤特異性免疫是如何被這些信號限制的知識，已經導致了通過所謂的檢查點抑制的癌癥免疫療法的發(fā)展。在這種形式的治療中，癌細胞發(fā)出的信號被抑制并釋放癌癥特異性免疫力。針對這些信號的抗體("檢查點抑制")的使用通?？梢允够颊邔δ[瘤的免疫反應重新活躍起來。
【14】Nature：科學家發(fā)現(xiàn)增強抗癌免疫治療的新方法
doi：10.1038/s41586-020-2134-y
近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自西奈山的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種調節(jié)肺癌腫瘤中特殊免疫系統(tǒng)細胞的途徑，可以抑制免疫系統(tǒng)并使腫瘤生長。此外，科學家們還找到了阻斷這一途徑、增強免疫系統(tǒng)以阻止腫瘤形成或生長的方法，這可能會推動免疫療法的發(fā)展。
研究人員分析了人類和小鼠的肺癌病變，特別研究了被稱為樹突狀細胞的高度特化的免疫細胞，樹突狀細胞被認為是免疫系統(tǒng)的將軍。樹突細胞給其他免疫系統(tǒng)細胞，稱為T細胞，識別來自腫瘤的信息，這樣T細胞就能識別并對抗癌癥。然而，腫瘤中的某些遺傳物質通過這種新發(fā)現(xiàn)的免疫調節(jié)途徑來抑制樹突細胞的功能。
【15】Nature：新發(fā)現(xiàn)！三級淋巴結構或能幫助改善黑色素瘤患者的免疫治療反應和生存率
doi：10.1038/s41586-019-1914-8
近日，一項刊登在國際雜志Nature上題為“Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma”的研究報告中，來自瑞典隆德大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，三級淋巴結構（Tertiary lymphoid structures）或能幫助改善黑色素瘤的免疫療法和患者的生存率。
通過重新激活腫瘤相關T細胞的檢查點阻斷療法或能誘導機體對腫瘤的持續(xù)控制，從而就能有效延長晚期癌癥患者的生存期，當前預測患者對療法反應的生物標志物包括高水平的腫瘤內免疫活性、較高的腫瘤突變負擔和患者機體腸道菌群的特異性。盡管近年來科學家們通過大量研究闡明了T細胞在抗腫瘤免疫反應中所扮演的關鍵角色，但研究人員對其它免疫細胞所扮演的關鍵角色并不清楚。
