臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體，再生醫(yī)學(xué)的新“武器”
近幾年，外泌體的研究文章數(shù)量呈井噴式發(fā)展，無(wú)論是作為一種治療制劑或藥物，還是作為疾病的新型診斷標(biāo)志物，都有了長(zhǎng)足的發(fā)展。外泌體有希望成為人們通向健康大門的橋梁。 撰文：Cel G 臍帶早已被證明是間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)質(zhì)來(lái)源之一，但它的現(xiàn)實(shí)身份仍然在“醫(yī)療垃圾”和“生物資源”間搖擺。而外泌體在剛被發(fā)現(xiàn)時(shí)，也被普遍認(rèn)為是細(xì)胞代謝所產(chǎn)生的"排泄物"。 但隨著外泌體研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它是參與細(xì)胞間物質(zhì)與信息傳遞的重要一環(huán)。對(duì)外泌體的研究興趣也日益增長(zhǎng)，主要集中在疾病診斷和細(xì)胞治療領(lǐng)域。 而由于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具備采集方便、增殖能力強(qiáng)和免疫原性低的優(yōu)勢(shì)，其分泌的外泌體常被用于再生醫(yī)學(xué)和各種疾病的治療研究。 外泌體，來(lái)源：Alxerion Biotech 1 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞概述 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells, MSCs）是一類來(lái)源于發(fā)育早期中胚層的多能干細(xì)胞，是目前研究多、重要的成體干細(xì)胞之一。 MSCs廣泛存在于全身多種組織中，并可在體外培養(yǎng)擴(kuò)增，可在特定條件下分化為包括神經(jīng)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞，連續(xù)傳代培養(yǎng)和冷凍保存后仍具有多向分化潛能。 與其他來(lái)源的MSCs相比，來(lái)源于臍帶的MSCs具有采集方便、無(wú)倫理爭(zhēng)議、免疫原性低、自我更新快、倍增速度穩(wěn)定和增殖能力強(qiáng)等特點(diǎn)。因此，臍帶MSCs適合用于臨床研究和應(yīng)用，是細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)的首選。 2 外泌體概述 外泌體（exosome, EXO）是一類直徑40-100nm的微小囊泡，可以將脂類、碳水化合物、蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA和DNA等生物分子從一個(gè)細(xì)胞傳遞到另一個(gè)細(xì)胞，從而交換遺傳信息、重編程宿主細(xì)胞，進(jìn)行細(xì)胞間通訊。 “外泌體”一詞在1981年由Trams等人首次提出。由于其強(qiáng)大的生物活性和細(xì)胞功能，外泌體現(xiàn)在被作為一種無(wú)細(xì)胞治療方案受到研究者的廣泛關(guān)注。 外泌體治療的主要優(yōu)勢(shì)包括： 免疫原性比細(xì)胞更低 內(nèi)容物穩(wěn)定易保存 可通過(guò)改變細(xì)胞環(huán)境調(diào)節(jié)外泌體功能 易于量產(chǎn)。 外泌體應(yīng)用的主要難點(diǎn)包括： 外泌體，來(lái)源：Beckman Coulter 3 臍帶MSC-EXO臨床應(yīng)用的初步嘗試 在臍帶來(lái)源MSC-EXO的研究報(bào)道中，其具有低免疫原性、強(qiáng)大的組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)作用，還擁有更顯著的安全性。 臍帶MSC-EXO對(duì)腎臟和肝臟沒(méi)有不良影響。其他如全身過(guò)敏反應(yīng)、溶血、熱原、血液學(xué)指標(biāo)、血管和肌肉刺激等證據(jù)均支持它作為一種安全的治療介質(zhì)。還有研究證明，臍帶MSC-EXO可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和保護(hù)細(xì)胞免受過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的凋亡。 眼科疾病 特發(fā)性黃斑裂孔（MH）是視力障礙的原因之一。Zhang等研究者在標(biāo)準(zhǔn)的玻璃體切割術(shù)聯(lián)合內(nèi)界膜剝離后，對(duì)7名大直徑難治性MH患者進(jìn)行了玻璃體內(nèi)注射臍帶MSC、臍帶MSC-EXO、空氣填充等治療。結(jié)果，6名患者裂孔閉合，其中5人佳矯正視力得到改善。這項(xiàng)研究表明，常規(guī)玻璃體切割術(shù)聯(lián)合MSC-EXO和MSC可以改善難治性MH手術(shù)的解剖學(xué)和視力表現(xiàn)。Yu等人的研究比較了玻璃體內(nèi)注射臍帶MSC-EXO和MSC，觀察到臍帶MSC-EXO就像MSC一樣能抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。 腎臟疾病 研究者發(fā)現(xiàn)，臍帶MSC-EXO在體外和體內(nèi)，對(duì)抗癌化療藥物順鉑誘導(dǎo)的腎毒性都具有治療作用。在一項(xiàng)研究中，檢查了臍帶MSC-EXO預(yù)處理對(duì)順鉑誘導(dǎo)的腎毒性預(yù)防的作用。結(jié)果表明自噬在減輕組織損傷中有重要作用，而臍帶MSC-EXO預(yù)處理可引起自噬激活，減少細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。因此，臍帶MSC-EXO可以被視為順鉑副作用的預(yù)防策略。 阿爾茨海默病 炎癥性腸病 神經(jīng)性疼痛 周圍神經(jīng)損傷可引起神經(jīng)性疼痛。Shiue等人的研究發(fā)現(xiàn)，將臍帶MSC-EXO鞘內(nèi)施用至L5 / 6脊神經(jīng)結(jié)扎中，外泌體可在背根神經(jīng)節(jié)、同側(cè)L5脊背角和周圍軸突中歸巢。臍帶MSC-EXO還可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)，逆轉(zhuǎn)脊神經(jīng)結(jié)扎引起的機(jī)械性異常性疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏。臍帶MSC-EXO的歸巢能力、抗炎作用及再生特性使其成為治療神經(jīng)損傷疼痛的候選。 胰腺導(dǎo)管腺癌 脊髓損傷 M1巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，破壞宿主細(xì)胞。M2巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL-4和IL-10細(xì)胞因子抑制炎癥性免疫反應(yīng)，促進(jìn)血管生成并清除壞死部分。研究表明，臍帶MSC-EXO在脊髓損傷的治療中可誘導(dǎo)M1向M2表型轉(zhuǎn)化并改善性能，這種轉(zhuǎn)化減少了炎性細(xì)胞因子。 肝臟疾病 心臟疾病 創(chuàng)傷愈合 2型糖尿病 研究表明，臍帶MSC-EXO增加了2型糖尿病模型大鼠骨骼肌中的葡萄糖攝取，并減少了糖原分解，以維持止血功能。胰島素抵抗是2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制。臍帶MSC-EXO可以通過(guò)促炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)組織的胰島素敏感性。此外，臍帶MSC-EXO還通過(guò)抑制STZ誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡來(lái)提高胰島β細(xì)胞的胰島素水平。 子癇前期 移植物抗宿主病 L. Wang等人的研究發(fā)現(xiàn)，在造血干細(xì)胞移植大鼠模型中，臍帶MSC分泌的細(xì)胞外囊泡（包括外泌體和微泡）顯著降低了急性GVHD的表現(xiàn)并增加了大鼠存活率。此外，抗炎細(xì)胞因子（IL-10）升高，炎性細(xì)胞因子（IFN-γ，IL-2和TNF-α）降低，表明細(xì)胞外囊泡通過(guò)調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮了治療作用。 近幾年，關(guān)于外泌體的研究文章數(shù)量呈井噴式發(fā)展，無(wú)論是提取制備工藝還是作為一種治療制劑和藥物，或者作為疾病的新型診斷標(biāo)志物，都有了長(zhǎng)足的發(fā)展。外泌體有希望成為人們通向健康大門的橋梁。 參考文獻(xiàn) 蔣歡, 劉堯, 陳旭. 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體應(yīng)用于組織再生的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2018, 47(1):73-77 Yaghoubi Y, Movassaghpour A, etc. Human umbilical cord mesenchymal stem cells derived-exosomes in diseases treatment. Life Sci. 2019 Sep 15;233:116733. Zhang B, Shen L, Shi H, etc. Exosomes from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells: Identification, Purification, and Biological Characteristics. Stem Cells Int.2016;2016:1929536.
