腫瘤要生長，血管是關(guān)鍵！簡述腫瘤微環(huán)境歷史
癌癥是一種系統(tǒng)性的疾病。癌癥能夠稱霸武林一統(tǒng)天下，這有賴于很多角色的支持，其中腫瘤微環(huán)境就是腫瘤賴以生存的“土壤”。那么如果抑制腫瘤微環(huán)境，是不是也可以阻止腫瘤的生長呢？ 撰文：細(xì)胞中心白澤 人類和癌癥的抗?fàn)幊掷m(xù)了上千年，我們對癌癥的認(rèn)知從一個(gè)簡單的腫塊到如今懂得利用免疫系統(tǒng)與之抗擊。從公元前2625年到2018年，在4000多年的歷史長河中，我們對于癌癥的認(rèn)知正在不斷革新。而癌癥在人體內(nèi)所處的環(huán)境——腫瘤微環(huán)境，也逐漸成為我們研究和攻克癌癥的重要方向。 癌癥“地心說”的坍塌 在哥白尼提出“日心說”之前，人們一直認(rèn)為地球是萬物的中心，宇宙均以地球?yàn)橹行模簿褪俏覀兯f的“地心說”。同樣的，對于癌癥，人們起初也有著癌癥“地心說”的想法——癌癥轉(zhuǎn)移是以癌癥為中心，在人體內(nèi)向四周擴(kuò)散。人們對此深信不疑，然而事實(shí)真的如此嗎？ 1863年，Rudolph Virchow發(fā)現(xiàn)在實(shí)體腫瘤所處的部分都會(huì)產(chǎn)生免疫細(xì)胞的聚集，這是人們觀察到腫瘤和人體間相互關(guān)系的早研究。 “種子與土壤”假說 此后1889年，Stephen Paget通過分析735個(gè)乳腺癌病例，證實(shí)了癌癥轉(zhuǎn)移灶不是隨機(jī)的，癌癥之所以能轉(zhuǎn)移是因?yàn)槟承┨囟ㄆ鞴倏梢蕴峁┻m合特定轉(zhuǎn)移灶生長的環(huán)境。這就是癌癥轉(zhuǎn)移的著名的“種子與土壤”假說。 有個(gè)成語為“南橘北枳”，《晏子春秋》中曾寫道：橘生淮南則為橘 生于淮北則為枳。在南方種植橘樹，結(jié)出來的是又大又甜的橘子，但是如果移植到北方，就會(huì)長出又小又澀的枳。都說一方水土養(yǎng)一方人，不同的環(huán)境會(huì)早就不同的結(jié)果。而腫瘤的轉(zhuǎn)移也是如此，相對于人體內(nèi)的其他細(xì)胞而言，癌細(xì)胞生長同樣需要適應(yīng)的環(huán)境。 而癌細(xì)胞的擴(kuò)散就像隨風(fēng)飄揚(yáng)的蒲公英，飄到哪，種子就到哪。癌細(xì)胞的種子隨著血管在人體內(nèi)四處游走，移動(dòng)到肝臟的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)很適合自己生長發(fā)展，于是便在這里扎下根來；游走到腎的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)不適合自己定居，就逐漸枯萎消亡，癌癥也就無法轉(zhuǎn)移到這里。 “種子和土壤”學(xué)說顯示出了癌癥與人體間會(huì)的聯(lián)系與溝通，而更早期的癌癥轉(zhuǎn)移以癌癥為中心的學(xué)說顯然已經(jīng)無法解釋癌癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，于是越來越多的人開始將目光投向癌癥與人體微環(huán)境之間的聯(lián)系——腫瘤微環(huán)境（Tumour MicroEnvironment ，TME )。 1 腫瘤微環(huán)境（TME）的誕生 20世紀(jì)80年代以前，對TI作用機(jī)制的研究相當(dāng)少，大多數(shù)都只是描述現(xiàn)象。難得有一些相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)也是作為研究的“附帶現(xiàn)象”，并沒有引起人們的關(guān)注。然而到了20世紀(jì)80年代，人們對TME的認(rèn)知得到了顛覆性的改變，當(dāng)時(shí)的研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)原來TME會(huì)和癌細(xì)胞狼狽為奸，通過信號傳導(dǎo)，重新編碼癌細(xì)胞的表型，與癌細(xì)胞的生長和增殖有著密不可分的聯(lián)系。 但說起TME真正的理念體系建立，還是在上世紀(jì)50年代初到80年代中期。這些具有突破性的結(jié)果闡明了癌癥和TME之間信號傳導(dǎo)的通用機(jī)制——與“經(jīng)典”原癌基因或腫瘤抑制基因相比，癌癥細(xì)胞基因同樣收到受TME來源的信號所調(diào)控，對于癌癥進(jìn)展方面同樣有著非比尋常的重要性，而這也促使了人們開展對TME的研究。 那么什么是腫瘤微環(huán)境呢？近些年來的研究為我們詳細(xì)的描繪了其構(gòu)成： TME是由腫瘤細(xì)胞、常駐和招募的宿主細(xì)胞（分別與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞）、以及上述細(xì)胞的分泌產(chǎn)物（如細(xì)胞因子和趨化因子）和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的非細(xì)胞成分組成。同時(shí)也可能存在TME的代謝產(chǎn)物，如源自腫瘤和非瘤細(xì)胞的過氧化氫，和特定的環(huán)境，比如缺氧、低pH值或間質(zhì)壓增加。如果把腫瘤比喻為一棟樓，那這棟樓所處的小區(qū)以及鄰居就是腫瘤微環(huán)境）。 近墨者黑的TME 我們也可以將TME看成是一個(gè)腫瘤交易場所。在這里，腫瘤細(xì)胞扮演著惡徒的角色，不斷的通過微環(huán)境來脅迫他人，獲得自己發(fā)展所需的資源。原本微環(huán)境其實(shí)是遏制腫瘤細(xì)胞生長保護(hù)正常細(xì)胞存活的地方，但是隨著腫瘤的生長發(fā)展，正常的環(huán)境被腫瘤細(xì)胞不斷的破壞，環(huán)境開始被慢慢的改造成適合腫瘤細(xì)胞所生活的場所，而正常細(xì)胞就逐漸被驅(qū)逐出來。 正如上文說到的，研究人員也發(fā)現(xiàn)早期的腫瘤微環(huán)境往往是遏制腫瘤發(fā)展的，但是腫瘤通過微環(huán)境的相互作用包括征用或劫持生理信號通路等多種機(jī)制，或正向或負(fù)向調(diào)節(jié)腫瘤的生存、增殖和進(jìn)展，到了后來，晚期腫瘤的微環(huán)境則具有促惡性作用的。 同時(shí)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞要侵入到一個(gè)新的組織和器官的時(shí)候，需要和該器官的微環(huán)境進(jìn)行“談判”，有的微環(huán)境容易被說服，腫瘤就會(huì)輕而易舉的擴(kuò)散到該器官上，但是有的微環(huán)境不聽癌細(xì)胞的花言巧語就直接開打，癌細(xì)胞就被消滅無法形成轉(zhuǎn)移。 風(fēng)起于青萍之末。 當(dāng)我們回顧腫瘤微環(huán)境的一路發(fā)展，會(huì)發(fā)現(xiàn)有如此多的名字被鐫刻在了歷史的功勞簿上： 圖1. 腫瘤微環(huán)境研究的年表。 而在現(xiàn)代研究中，對TME的研究被拓展成了2個(gè)分支，一個(gè)是腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中必須要建立的運(yùn)糧通道血管，另一個(gè)便是需要對抗人體的免疫環(huán)境。著這兩個(gè)分支成了研究現(xiàn)代TME的重要方向，也在不斷地加深人們對于癌癥的認(rèn)知。下面我們就先從在貫穿癌癥發(fā)展始終的血管生成講起。 2 兵馬未動(dòng)，糧草先行---要想富，先修路 在上世紀(jì)80年代，中國農(nóng)村的墻面上大都刷上了白底紅字的宣傳標(biāo)語，在著這其中就有一個(gè)傳播度很廣的標(biāo)語：要想富，先修路。 而對于癌細(xì)胞而言，這句話同樣適用，不過就變成了“腫瘤要生長，修路要優(yōu)先”。人體內(nèi)有著遠(yuǎn)比京杭大運(yùn)河還要厲害無數(shù)倍的運(yùn)輸?shù)缆贰?。我們身體所需要的各種養(yǎng)分都需要通過血管來運(yùn)輸。相對于正常細(xì)胞而言，癌細(xì)胞對于營養(yǎng)物質(zhì)的需求更高，細(xì)胞分裂需要更多的養(yǎng)分，轉(zhuǎn)移入侵也需要養(yǎng)分，那怎么辦呢？修路（血管生成）。 人體內(nèi)的血管網(wǎng)四通八達(dá)，但是癌細(xì)胞不是我們正常的細(xì)胞，發(fā)生轉(zhuǎn)移的時(shí)候也不可能每次都剛剛好有大血管在旁邊供應(yīng)養(yǎng)分，那怎么辦呢？只能自己動(dòng)手修路了。通過現(xiàn)代的顯像手段，我們可以看到大腫瘤必然有強(qiáng)大的血供，癌細(xì)胞通過影響微環(huán)境建立了可以為自己單獨(dú)供給養(yǎng)分的通道。 而這個(gè)發(fā)現(xiàn)，早在1940年就已經(jīng)被確認(rèn)。在隨后的1971年，癌癥相關(guān)血管生成研究的先驅(qū)之一Judah Folkman也強(qiáng)調(diào)：在腫瘤發(fā)生發(fā)展的階段中，血管的生成都有著至關(guān)重要的作用。 那么癌細(xì)胞是如何為自己修路的呢？ 在70年代中期，隨著鑒別和分離出如血管抑素等固有血管生成抑制因子，研究人員提出：腫瘤如果要生成血管，就會(huì)分泌一些誘導(dǎo)血管生成因子，當(dāng)人體內(nèi)的抑制血管生子生成的因子分泌不足時(shí)，新的血管就會(huì)建立起來。 VEGF：抗血管生成治療癌癥 血管生成在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中的重要性在20世紀(jì)70年代末到80年代初的一系列研究中得到了證明。研究顯示：腫瘤的存在誘導(dǎo)了血管生成，腫瘤的生長受周圍血管所控制，抑制血管生成可引起腫瘤的休眠，新血管的生存促進(jìn)了腫瘤的生長。這些數(shù)據(jù)終構(gòu)成了Folkman在1971年提出抗血管生成療法治療癌癥的雛形。也成就了后來的抗血管生成藥物的誕生。 而到了1989年，F(xiàn)errara的小組率先觀察發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮生長因子VEGF。 VEGF除了直接的促血管生成功能外，VEGF還通過招募具有支持血管生成并分泌VEGF的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs) 到TME中來間接刺激血管生成。就相當(dāng)于一個(gè)包工頭網(wǎng)羅了一幫小弟開工來修路，幫助腫瘤成長。 這么明顯的一個(gè)幫手，醫(yī)學(xué)研究人員自然不會(huì)放過。因此，VEGF成為了抗血管生成治療癌癥的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。通過阻斷VEGF來抑制血管生成和腫瘤生長很快得到了實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床數(shù)據(jù)的證實(shí)。與此同時(shí)，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了靶向VEGF或其受體的藥物。 但隨后出現(xiàn)了一個(gè)很重要的問題：腫瘤患者接受VEGF治療之后很快出現(xiàn)了耐藥性，于是人們的精力開始落到如何克服腫瘤患者的耐藥。 2011年，Harris的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Delta樣配體4 (DLL4)-Notch信號通路通過不依賴VEGF信號的誘導(dǎo)血管形成，介導(dǎo)腫瘤抵抗VEGF治療。靶向這一信號通路治療可以增強(qiáng)抗VEGF治療的反應(yīng)。在20世紀(jì)90年代中期發(fā)現(xiàn)的用免疫球蛋白靶向的血管生成素2 (ANGPT2)配體-酪氨酸激酶和EGF同源結(jié)構(gòu)域2（TIE2，也稱為TEK）受體系統(tǒng)構(gòu)成了第二代血管生成抑制劑。抑制ANGPT2減少招募刺激血管生成的TAM。這能進(jìn)一步大大減少血管生成，目前靶向ANGPT2-TIE2系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。 此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種稱為血管征用的非血管生成的腫瘤生長形式，通過這種方式，腫瘤細(xì)胞可以利用已有的血管來幫助自己生長，這可能是某些腫瘤克服血管生成抑制的機(jī)制。 這張表列出了美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的針對腫瘤微環(huán)境(TME)不同因素的藥物 血管的生成是癌細(xì)胞走上擴(kuò)展的必經(jīng)之路，但是我們?nèi)梭w海中還有著堅(jiān)實(shí)的護(hù)盾免疫系統(tǒng)保衛(wèi)我們的健康。而免疫系統(tǒng)和癌癥之間的戰(zhàn)爭，也是我們健康的重中之重。
