腸道微生物：腸道免疫系統(tǒng)的守護(hù)者
我們已經(jīng)知道腸道微生物對(duì)宿主有各種不同的作用，比如在消化過(guò)程中分解膳食纖維、制造維生素K和B7等等。但近日一項(xiàng)研究還揭示其另一個(gè)重要作用。
美國(guó)布朗大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)的腸道微生物組在調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)，從而使宿主的防御系統(tǒng)不會(huì)攻擊這些有益菌，讓它們和平共存。微生物能與免疫系統(tǒng)共存的關(guān)鍵是什么？答案就是維生素A——細(xì)菌穩(wěn)定腸道中維生素A的活化水平，保護(hù)自身不會(huì)受到過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)攻擊。該研究近日已發(fā)表在《Immunity》上。研究通訊作者、布朗大學(xué)分子微生物學(xué)和免疫學(xué)助理教授Shipra Vaishnava表示，這一觀點(diǎn)對(duì)于理解和治療自身免疫疾病和炎癥疾病非常重要。
Vaishnava說(shuō)：“很多疾病都可以歸因于免疫反應(yīng)或免疫激活增加。我們發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌能以一種新的方式抑制免疫反應(yīng)。這對(duì)于開(kāi)發(fā)克羅恩病等炎性腸病以及維生素A缺乏癥的新療法至關(guān)重要。”
人與小鼠的微生物組
腸道微生物組是由百萬(wàn)億細(xì)菌組成的生態(tài)系統(tǒng)。這些細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化得能在腸道的特殊環(huán)境中生存。絕大多數(shù)細(xì)菌都不會(huì)傷害宿主，反而是有益的。一個(gè)健康的微生物組，就像是健康的森林一樣，有很多物種可以和平共處，并共同抵御有害者的入侵，比如致病菌和入侵性物種。
在人與小鼠中，厚壁菌門和擬桿菌門是腸道微生物組的主要組成部分。研究人員發(fā)現(xiàn)，為了在調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用，微生物組中的細(xì)菌會(huì)微調(diào)一種蛋白質(zhì)的水平，這種蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)將維生素A轉(zhuǎn)化為宿主胃腸道中的活性形式。
Vaishnava的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，厚壁菌門細(xì)菌，尤其是梭狀芽胞桿菌屬細(xì)菌，能降低腸道細(xì)胞中一種蛋白質(zhì)的表達(dá)。這種名為視黃醇脫氫酶7（Rdh7）的蛋白質(zhì)可以將膳食維生素A轉(zhuǎn)化為其活性形式，即視黃酸。梭狀芽胞桿菌（在人體和小鼠體內(nèi)常見(jiàn)）也能促進(jìn)肝臟中維生素A的儲(chǔ)存。
圖片來(lái)源：《Immunity》
Vaishnava希望這項(xiàng)研究取得的發(fā)現(xiàn)也可以推及人體微生物組與宿主之間的相互作用。
正如研究人員所預(yù)期的那樣，經(jīng)過(guò)基因修改腸道細(xì)胞內(nèi)缺乏Rdh7的小鼠，其腸道組織中視黃酸水平較少。具體而言，這些轉(zhuǎn)基因小鼠腸道中產(chǎn)生IL-22信號(hào)的免疫細(xì)胞更少，IL-22是協(xié)調(diào)腸道抗菌反應(yīng)的重要細(xì)胞信號(hào)。這些轉(zhuǎn)基因小鼠免疫系統(tǒng)的其他組成與普通小鼠相同，比如帶有免疫球蛋白A的細(xì)胞和兩種T細(xì)胞，這表明Rdh7只針對(duì)抗菌反應(yīng)調(diào)節(jié)。
研究人員還不清楚Rdh7是如何被抑制的，但已知梭狀芽孢桿菌可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸來(lái)改變宿主基因表達(dá)。作為研究的下一步工作，該團(tuán)隊(duì)將探索細(xì)菌如何調(diào)節(jié)宿主Rdh7表達(dá)，包括檢測(cè)各種短鏈脂肪酸。
此外，他們還將研究為什么抑制Rdh7如此重要。他們正在開(kāi)發(fā)腸道始終表達(dá)Rdh7的基因工程小鼠。Vaishnava想要確定Rdh7如何影響小鼠的微生物組，以及它是否會(huì)導(dǎo)致炎癥或類似自身免疫疾病的情況。他們還將研究細(xì)菌Rdh7對(duì)肝臟維生素A儲(chǔ)存增加的具體影響。
助力人類健康
研究人員說(shuō)，理解細(xì)菌調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)可能是破解包括克羅恩氏病等腸道疾病的關(guān)鍵。臨床研究數(shù)據(jù)表明，腸道炎癥是宿主與腸道菌群之間的相互擾亂導(dǎo)致的。
Vaishnava說(shuō)：“維生素A在炎癥中的作用與環(huán)境有關(guān)，我們很難區(qū)分。維生素A的狀態(tài)與維生素A代謝基因的變化與炎性腸道疾病同時(shí)發(fā)生，但是我們并不知道這些變化是否促進(jìn)了炎癥。我們希望可以通過(guò)研究細(xì)菌調(diào)節(jié)維生素A在腸道中的代謝或儲(chǔ)存方式以闡明臨床現(xiàn)象?！?/span>
這些發(fā)現(xiàn)還提供了關(guān)于微生物組在解決維生素A缺乏方面的重要性的線索，維生素A缺乏癥在非洲和東南亞尤為普遍。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)，大約有三分之一的五歲以下兒童缺乏維生素A。維生素A缺乏會(huì)削弱免疫系統(tǒng)，并增加感染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)Vaishnava說(shuō)，過(guò)去25年來(lái)，WHO一直在為有風(fēng)險(xiǎn)的兒童提供維生素A補(bǔ)充劑，但并沒(méi)有預(yù)期的那么成功。該研究表明，腸道細(xì)菌是維生素A吸收和儲(chǔ)存不可分割的重要組成部分，也許兒童需要正確的腸道細(xì)菌組合，才能使維生素A補(bǔ)充劑發(fā)揮大效果。
Vaishnava說(shuō)：“我們的飲食和腸道細(xì)菌在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的行為方面有著至關(guān)重要的聯(lián)系。在分子水平上找出這些聯(lián)系，對(duì)于弄清楚我們?nèi)绾卫蔑嬍郴蚣?xì)菌，或二者相結(jié)合，在炎癥或感染性疾病中產(chǎn)生治療效果非常重要?！?/span>
