巨噬細胞“策反”史——一場相愛相殺的歷史大戲
讓人又愛又恨的巨噬細胞！與癌細胞相愛相殺的巨噬細胞！
來源丨上海細胞治療工程技術(shù)研究中心
說起巨噬細胞來，真是讓人又愛又恨。
巨噬細胞本是哺乳動物中常見的一種吞噬細胞，是龐大的免疫家族中重要的一員，它身負多項重任：清除體內(nèi)衰老或凋亡的細胞、吞噬免疫相關(guān)的復(fù)合物和病原體，守衛(wèi)整個人體世界的和平與安定。
然而巨噬細胞天生有顆“放蕩不羈愛自由”的心，不愿循規(guī)蹈矩，平凡的走完自己的一生。愛和細胞屆的“黑道大哥”癌細胞混在一起，總想搞個大新聞。
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腫瘤超早期
巨噬細胞促進癌細胞轉(zhuǎn)移
想當年 ，癌細胞剛剛誕生，雖說初生牛犢不怕虎，有一顆破壞人體的心，但也耐不住初來乍到，勢單力薄。就在這個時候，年幼的癌細胞遇上了巨噬細胞，在腫瘤周圍的微環(huán)境中，經(jīng)過癌細胞的一番游說，兩人一拍即合。在巨噬細胞的幫助下，癌細胞的鈣粘附蛋白E（E-cadherin）表達水平明顯下調(diào)，它們的侵襲和轉(zhuǎn)移能力則大大增強。
早在2016年的《Nature》雜志上就有研究人員發(fā)現(xiàn)，在癌癥仍處于“電鏡觀察期”的超早期時，巨噬細胞就和癌細胞同仇敵愾，促進它完成超早期的轉(zhuǎn)移。當選擇性的清除癌癥周圍的巨噬細胞時，發(fā)現(xiàn)血液中的循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）數(shù)目立刻就銳減了70%，各個器官內(nèi)出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移癌細胞數(shù)目也明顯減少。
2
巨噬細胞
伴“癌”成長
在腫瘤的成長過程中，巨噬細胞可以說一直在它身邊陪伴它，鼓勵它，支持它。
當有T細胞來攻擊癌細胞時，巨噬細胞首當其沖，擋在它前面，為其擊退T細胞。當癌細胞逐漸長大時，巨噬細胞還會為分泌生長因子，促進腫瘤血管的生成，導(dǎo)致癌細胞的轉(zhuǎn)移擴散。
兩人相互扶持，互相幫助，一起經(jīng)歷風(fēng)雨。據(jù)研究顯示，腫瘤組織中總重量的50%都是巨噬細胞，兩人可謂是你中有我，我中有你。
3
釋放MSF因子
牢牢抓住巨噬細胞的心
在與癌細胞相伴的這些日子里，巨噬細胞也不是沒有后悔過，畢竟自己出身于免疫家族，現(xiàn)在為了癌細胞眾叛親離，真的值得嗎？
每當這時候，癌細胞看見巨噬細胞動搖了，就會拿出自己的巨噬細胞集落刺激因子（MSF）送給M1巨噬細胞。接受MSF的M1巨噬細胞就會化身成M2巨噬細胞，繼續(xù)死心塌地的跟在癌細胞身邊。
4
CD47蛋白
巨噬細胞別吃我！
雖然MSF能夠讓癌細胞暫時抓住巨噬細胞的心。但隨著癌細胞不斷地長大，增殖，腫瘤組織的隊伍逐漸壯大，身邊的巨噬細胞也越來越多。有些巨噬細胞就不像M1那么好糊弄，癌細胞用MSF收買不了它。
當這個巨噬細胞迷途知返，想起自己身為免疫細胞的使命，要攻擊癌細胞時，癌細胞就會淚眼摩挲的舉起“CD47”的蛋白分子，向巨噬細胞求饒，說著“別吃我別吃我”。
巨噬細胞回憶起自己與癌細胞的點點過往，一時心軟，便放下了武器，不再攻擊癌細胞。
5
巨噬細胞
吃光PD-1不準傷害癌細胞
癌細胞有了這兩大法寶之后，與巨噬細胞又過起了一段幸?？鞓返娜兆?，每天都離搞垮人體的目標又近了一點。
但是好景不長，PD-1抑制劑橫空出世。PD-1抑制劑作為免疫療法的一員大將，能夠喚醒腫瘤周圍的T細胞，大大殺傷腫瘤細胞。癌癥里面的好幾個兄弟如：黑色素瘤、非小細胞肺癌等都敗在了它手下。
看著癌細胞一天不如一天，日漸消瘦。巨噬細胞痛心不已，他必須做些什么！看著來勢洶洶的PD-1抗體，巨噬細胞張開它的大口，把PD-1抗體一股腦全都吞了下去。少了PD-1的搗亂，癌細胞終于又恢復(fù)了活力。
2017年的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志就報道了這一奇觀。
在結(jié)腸癌小鼠模型中注射了被標記的PD-1抗體的5分鐘后，這些抗體就來到了腫瘤周圍的T細胞上。但在隨后的幾分鐘后，這些被標記的抗體都聚集在巨噬細胞內(nèi)。
6
迷途知返
與癌細胞相愛相殺
雖說癌細胞收買巨噬細胞有一手，但以消滅癌細胞為畢生目標的科學(xué)家們也不是吃素的。在長期觀察了癌細胞與巨噬細胞的情感糾結(jié)后，他們終于找到了讓巨噬細胞回心轉(zhuǎn)意的方法。
近期發(fā)布在《Nature Biomedical Engineering》上的一篇研究就顯示，來自哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院的研究人員就設(shè)計一種抑制劑AK750，它不僅能抑制巨噬細胞接受癌細胞給與的巨噬細胞集落刺激因子（MSF）（抑制MCSF通路），又能阻止癌細胞釋放CD47蛋白，讓它無法對巨噬細胞說出“別吃我”（抑制CD47通路）。
紙上得來終覺淺，在乳腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中也同樣體現(xiàn)了AK750的實力。在與標準的癌癥治療方法和不做治療的對照組相對比后發(fā)現(xiàn)：
巨噬細胞果然“心狠手辣”，殺起癌細胞毫不手軟。在注射AK750的小鼠中，無論是黑色素瘤還是乳腺癌，腫瘤細胞的生長都得到了明顯的抑制。
縱使癌細胞有再多的法寶，“策反”巨噬細胞，迷惑T細胞，相信我們的科學(xué)家終究有辦法讓免疫細胞走上正途，鏟除癌細胞，保衛(wèi)我們的整個人體。
