NK細(xì)胞聯(lián)合PD1/PDL1抑制劑，1+1＞2！
疫治療聲名鵲起，甚至有人認(rèn)為其會(huì)發(fā)展為重癥疾病“終結(jié)者”。 然而不可否認(rèn)的是：PD1/PDL1抑制劑的整體有效率仍然處于偏低水平。
1、PD1/PDL1抑制劑的整體有效率低
PD-1/PDL1抑制劑之所以備受關(guān)注，是因?yàn)樗鼞?yīng)用范圍很廣、治療效果好。對(duì)很多包括肺癌、膀胱癌、頭頸癌、黑色素瘤等實(shí)體瘤都具有不同程度的治療效果。但它目前并不完美，大的問題之一就是響應(yīng)率不高。對(duì)于絕大多數(shù)癌癥的整體有效率通常不到30%，并且我們無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)誰是那30%。
圖1.PD1/PDL1抑制劑臨床實(shí)驗(yàn)整體有效率統(tǒng)計(jì)
2、NK細(xì)胞免疫治療可以提高PD1/PDL1抑制劑整體有效率
從PD1/PDL1抑制劑作用機(jī)制中可以看出，PD1/PDL1抑制劑是作用于T細(xì)胞，更準(zhǔn)確說應(yīng)該是作用于浸潤(rùn)到腫瘤部位的細(xì)胞毒性T細(xì)胞。終是要依靠細(xì)胞毒性T細(xì)胞來殺傷腫瘤。那么這就存在一個(gè)問題，就是大部分癌癥患者免疫機(jī)能低下，缺乏細(xì)胞毒性T細(xì)胞，以及無法啟動(dòng)免疫應(yīng)答。從而使PD1/PDL1抑制劑無作用對(duì)象從而造成治療無效。
NK細(xì)胞不僅可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而且NK細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，NK間接地通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，促進(jìn)DC細(xì)胞成熟、增加浸潤(rùn)到腫瘤部位的細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)量。增加的T細(xì)胞就解決了PD1/PDL1抑制劑無作用對(duì)象從而造成治療無效的現(xiàn)象。
為了驗(yàn)證NK細(xì)胞強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，有學(xué)者向兩位健康的供血者輸注了他們的自體活化NK細(xì)胞（2×109）。輸注后在不同的時(shí)間采集他們的血液來檢測(cè)他們的淋巴細(xì)胞數(shù)量變化及NK細(xì)胞活性變化。并以輸注前的數(shù)值作為基線值，統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下圖所示。
輸注NK細(xì)胞后不僅NK細(xì)胞數(shù)量增多了，B細(xì)胞、T細(xì)胞也都顯著增高了。輸注NK細(xì)胞后后不僅NK細(xì)胞數(shù)量增多了，NK細(xì)胞的活性也顯著增強(qiáng)。
這都是由NK細(xì)胞強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)作用帶來的好處。不僅輸注本身的活性更高的NK細(xì)胞可以來殺傷腫瘤細(xì)胞。因?yàn)镹K細(xì)胞而增加的B細(xì)胞、T細(xì)胞同樣可以用來殺傷腫瘤細(xì)胞。增加的T細(xì)胞還可以解決PD1/PDL1抑制劑以為無作用對(duì)象而造成的治療無效的現(xiàn)象。
3、NK細(xì)胞免疫治療
聯(lián)合PD1/PDL1抑制劑1+1＞2
因?yàn)镹K細(xì)胞強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，于是很多科學(xué)家對(duì)于NK聯(lián)用PD1/PDL1抑制劑的效果進(jìn)行了研究。 Yanan Guo等科學(xué)家在一項(xiàng)研究中將骨髓瘤小鼠隨機(jī)分為4組，分別用生理鹽水、體外擴(kuò)增的NK細(xì)胞、體外擴(kuò)增的NK細(xì)胞聯(lián)合PD1抑制劑、體外擴(kuò)增的NK細(xì)胞聯(lián)合PD-L2抑制劑。統(tǒng)計(jì)了各組小鼠腫瘤體積變化及小鼠生存率。
從圖4可以看出體外擴(kuò)增的NK細(xì)胞、體外擴(kuò)增的NK細(xì)胞聯(lián)合PD1抑制劑、體外擴(kuò)增的NK細(xì)胞聯(lián)合PD-L2抑制劑治療組都顯著減小腫瘤體積及顯著增加小鼠生存率。其中體外擴(kuò)增的NK細(xì)胞聯(lián)合PD1抑制劑、體外擴(kuò)增的NK細(xì)胞聯(lián)合PD-L2抑制劑的效果更加顯著，說明免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。
圖4.生理鹽水、體外擴(kuò)增的NK細(xì)胞、體外擴(kuò)增的NK細(xì)胞聯(lián)合PD1抑制劑、體外擴(kuò)增的NK細(xì)胞聯(lián)合PD-L2抑制劑治療骨髓瘤小鼠后腫瘤體積變化（A、B）生存率變化(C) Guo Y, et al. Oncotarget, 2016, 7(30):48360-48374.
Alexander D. Barrow更是在細(xì)胞雜志中發(fā)表的一片文章中驗(yàn)證并提到NK細(xì)胞和免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有協(xié)同作用，NK細(xì)胞可以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用。
圖5.文章段落Barrow A D, et al.Cell, 2017.
NK細(xì)胞、PD1/PDL1抑制劑都可以殺傷腫瘤細(xì)胞，二者還具有相互促進(jìn)的作用，聯(lián)合使用可以發(fā)揮出1+1大于2的效果，更好地治療晚期癌癥患者。
