間充質(zhì)干細(xì)胞移植后的免疫調(diào)節(jié)作用
MSCs理論上允許同種異體移植，而不需要HLA匹配或免疫抑制。干細(xì)胞這些特性使它們?cè)谠S多疾病的治療中備受矚目。在移植治療過程中，MSCs除了具有分化為相應(yīng)組織細(xì)胞功能外，在各器官組織疾病中還具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，如抑制受體T細(xì)胞的增殖，改變T細(xì)胞亞群比例和B細(xì)胞功能，抑制樹突狀細(xì)胞分化和NK細(xì)胞增殖，減少炎性細(xì)胞因子的數(shù)量，增加抗炎細(xì)胞因子數(shù)量，調(diào)整免疫異常和紊亂，改善受損區(qū)域周圍炎性環(huán)境等。
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MSCs抑制對(duì)（ALI）急性肺損傷的免疫調(diào)節(jié)作用
急性肺損傷是指心源性以外的各種肺內(nèi)、肺外致病因素所引起的急性、進(jìn)行性缺氧性呼吸衰竭，終嚴(yán)重階段稱為急性呼吸窘迫綜合癥。ALI病例特征為肺微血管通透性增高，肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞彌漫性損傷，造成廣泛的肺間質(zhì)和肺泡水腫，臨床上表現(xiàn)為頑固性低氧血癥和呼吸窘迫。創(chuàng)傷、肺部感染、淹溺、吸入毒氣、放射性肺損傷、燒傷、休克等各種誘因?qū)е碌腁LI的發(fā)病核心機(jī)制都是無(wú)序的炎性反應(yīng)。近幾年的研究 顯示，在嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，MSCs移植對(duì)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的ALI有治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，ALI的大鼠在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療后，血漿中促炎因子 TNF-α、IL-6降低 ，抗炎因子 IL-10升高 ，兩種因子終達(dá)到平衡。在大鼠放射性ALI中，脂肪來(lái)源的MSCs具有抗炎作用 ，這主要是通過減少血清中促炎細(xì)胞因子 IL-1、IL-6和 TNF-α的濃度，增加抗炎細(xì)胞因子 IL-10的濃度而實(shí)現(xiàn)的 。大量研究證明，MSCs移植在受者組織中具有免疫調(diào)節(jié)作用，其主要是通過旁分泌細(xì)胞因子而實(shí)現(xiàn)。在小鼠肺損傷模型中還發(fā)現(xiàn)，肺損傷的愈合除了與 MSCs促進(jìn)炎性細(xì)胞數(shù)量的減少有關(guān)外，還與促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)目的增加相關(guān)聯(lián)。
MSCs移植對(duì)IBD的免疫調(diào)節(jié)作用
IBD是一種病因未明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。IBD主要發(fā)病機(jī)制為腸道黏膜免疫系統(tǒng)異常所引發(fā)的免疫炎性反應(yīng)，反應(yīng)過程中有多種細(xì)胞及細(xì)胞因子。目前，IBD的藥物治療效果并不令人滿意，應(yīng)用MSCs治療IBD的研究受到越來(lái)越多研究者的青睞，并且已經(jīng)取得了較好效果。研究發(fā)現(xiàn)，1例患非霍奇金淋巴瘤合并CD的患者，經(jīng)自體干細(xì)胞移植后臨床癥狀得到緩解，并且存活期延長(zhǎng)了7年。此外，在靜脈注射BMSCs的實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)，BMSCs可歸巢到腸道組織，促進(jìn)腸道細(xì)胞再生，改善炎性癥狀，增加生存率。
MSCs對(duì)IBD主要發(fā)揮兩方面的治療作用
其一，通過局部注射或靜脈注射的方式將MSCs移植到IBD患者體內(nèi)，MSCs遷移歸巢到損傷部位，定植并分化為腸上皮細(xì)胞來(lái)修復(fù)受損腸道組織。
其二，定植在損傷部位未分化的MSCs旁分泌一些細(xì)胞因子來(lái)改善腸黏膜炎性環(huán)境并抑制異常免疫反應(yīng)。MSCs能夠分泌抗炎細(xì)胞因子，改善腸黏膜炎性環(huán)境。還有一些細(xì)胞因子能夠?qū)γ庖呒?xì)胞起調(diào)節(jié)作用進(jìn)而改善IBD病程中的免疫異常和紊亂，從而達(dá)到治療IBD的目的。
MSCs移植對(duì)AMI的免疫調(diào)節(jié)作用
AMI往往與強(qiáng)烈的免疫炎性反應(yīng)相伴隨。過度激活的免疫炎性反應(yīng)將導(dǎo)致心肌進(jìn)一步損傷，促使心室重塑的發(fā)生和發(fā)展。MSCs移植為心血管疾病的治療提供了一種全新的方法。首先，MSCs能向心肌細(xì)胞分化，修復(fù)受損心肌組織。其次，MSCs能夠調(diào)節(jié)受損心肌微環(huán)境的免疫炎性反應(yīng)。MSCs移植使AMI后免疫炎性反應(yīng)受到強(qiáng)烈抑制，進(jìn)而使心肌梗死后心室重塑的發(fā)生得到延緩。
此外，BMSCs通過旁分泌VEGF等多種促血管新生的細(xì)胞因子，刺激受損區(qū)局部血管的增生，減少缺血區(qū)凋亡的心肌細(xì)胞數(shù)量。BMSCs還能夠分泌IL-10和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。
MSCs移植對(duì)SLE的免疫調(diào)節(jié)作用
SLE是一種病因尚未完全清楚的累及多臟器的自身免疫性疾病。其主要病理機(jī)制為T、B細(xì)胞異常活化導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生和免疫復(fù)合物的沉積，從而導(dǎo)致全身多個(gè)靶器官的破壞。近年來(lái)，MSCs治療SLE的研究已取得一定成效。MSCs能夠抑制T細(xì)胞的活化增殖，使T細(xì)胞亞群比例發(fā)生改變，上調(diào)Tregs細(xì)胞數(shù)量，從而抑制T細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，終誘導(dǎo)SLE體內(nèi)免疫耐受及抑制免疫反應(yīng)的發(fā)生。MSCs移植還能抑制SLE患者體內(nèi)B細(xì)胞的增殖趨化功能及分泌致病性免疫球蛋白，減少SLE體內(nèi)抗體及免疫復(fù)合物的沉積，維持凝血一抗凝系統(tǒng)平衡，改善機(jī)體的血栓易發(fā)狀態(tài)，阻止SLE的血栓形成。SLE患者在接受 MSCs移植治療后，血清中IL-17水平顯著降低，其疾病的活動(dòng)性得到了控制。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療狼瘡鼠的實(shí)驗(yàn)中顯示，MSCs對(duì)小鼠的狼瘡腎炎有治療作用。
MSCs移植對(duì)骨修復(fù)的免疫調(diào)節(jié)作用
創(chuàng)傷、感染、腫瘤切除及骨骼疾病術(shù)后等所致的骨缺損、骨不連一直是骨科治療的難點(diǎn)，自體骨移植是其傳統(tǒng)治療方法，具有修復(fù)力強(qiáng)和無(wú)免疫排斥反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，但取骨部位和取骨數(shù)量受到極大限制。MSCs作為種子細(xì)胞被廣泛應(yīng)用到組織工程中，有望成為骨組織修復(fù)中理想的材料。
骨組織修復(fù)與重建過程中，MSCs除了能分化為成骨細(xì)胞外，還起到免疫調(diào)節(jié)作用。未成骨分化的MSCs和已成骨分化的MSCs均能表達(dá)可溶性因子HLA-G，它能抑制T細(xì)胞增殖，從而減少炎性因子的分泌，還能促進(jìn)MSCs的免疫抑制作用。MSCs還能增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例，誘導(dǎo)激活 T淋巴細(xì)胞凋亡。T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少導(dǎo)致IFN-y、TNF-α和IL-2等炎性細(xì)胞因子數(shù)量減少，從而維護(hù)了骨修復(fù)的微環(huán)境，反過來(lái)也減少M(fèi)SCs的凋亡數(shù)量，進(jìn)一步促進(jìn)骨修復(fù)。此外，在被移植到骨缺損區(qū)的MSCs中，已經(jīng)進(jìn)行成骨分化的MSCs還可以旁分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A，它能降低由巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，明顯減少炎性細(xì)胞因子的數(shù)量，促進(jìn)骨組織的再生。
MSCs移植后在不同疾病中的免疫調(diào)節(jié)作用有許多共同點(diǎn)：
MSCs能歸巢到疾病組織，通過旁分泌作用分泌許多細(xì)胞因子，其中一些細(xì)胞因子能促進(jìn)幼稚T淋巴細(xì)胞向Th2和Tregs分化，抑制向Th1和Th17的分化，從而減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生數(shù)量，為MSCs分化和修復(fù)創(chuàng)造了良好的微環(huán)境；
一些細(xì)胞因子直接抑制T細(xì)胞活化和B細(xì)胞功能，抑制樹突狀細(xì)胞分化和NK細(xì)胞增殖，減少炎性細(xì)胞因子的分泌，增加抗炎性細(xì)胞因子的分泌；
通過調(diào)節(jié)免疫異常和紊亂，改善炎性環(huán)境。MSCs的這些作用也為其自身生存創(chuàng)造良好條件，減少M(fèi)SCs自身凋亡數(shù)量，從而有利于分化為相應(yīng)的組織細(xì)胞，達(dá)到修復(fù)缺損的目的。由于不同器官組織為MSCs提供的微環(huán)境不可能完全相同，所以促使MSCs旁分泌的細(xì)胞因子種類和數(shù)量也存在差異。
